2022年细胞治疗实体瘤大盘点，都有哪些新突破呢？

免疫细胞疗法作为全新的肿瘤治疗手段出现在人们面前，被科学家誉为最有希望“治愈”肿瘤的方法。2017年，CAR-T疗法的大热，将该疗法推向人人皆知的地位。

使用活细胞作为“药物”代表了传统观点的巨变，即“药物”是一种具有单一功能的小分子或抗体;相比之下，细胞是动态的活体，可以整合一系列输入，对环境变化做出反应，与其他细胞相互作用，并通过复杂的信号通路产生常规药物无法产生的一系列反应。

除此之外，大多数常规药物在给药后不久就会代谢和排泄，而细胞药物可以在体内持续数月至数年。

免疫细胞疗法展示出与传统疗法不同的治疗优势，是当前肿瘤治疗研究的热门方向。那么，在即将过去的2022年里，免疫细胞治疗领域又有哪些研究进展呢？

CIK/DC-CIK细胞治疗

2022年，《CSCO原发性肝癌诊疗指南2022版》发布，将“CIK细胞疗法”写进肝切除术后辅助治疗推荐方案（证据水平：2A类）。CIK细胞疗法写进CSCO指南，这标志着CIK细胞疗法获得了专家们的一致共识，可在临床实践中使用，用于肝切除术后辅助治疗策略！

免疫细胞治疗写入CSCO指南，是一项包含8项随机对照研究的Meta分析的结果提供了支持的证据。该研究纳入8项随机临床试验，含1038名受试者。与对照组相比，CIK治疗组可降低肝癌患者1年、3年复发率，提高肝癌患者1~5年总生存期（P<0.05）。

这8项随机临床试验，就包括夏建川教授团队的Ⅲ期研究：关于肝癌治愈性切除手术后有或没有辅助CIK细胞治疗的随机对照试验。

详情可见：免疫细胞疗法写入2022版CSCO肝癌指南，为患者提供联合治疗策略新选择！

DC疫苗

2022年,在顶级医学期刊JAMA上发表了一篇DC疫苗治疗新诊断和复发性胶质母细胞瘤的Ⅲ期研究。这是20年来针对恶性脑胶质瘤第一个全身性治疗的Ⅲ期研究。

这项3 期前瞻性国际多中心非随机对照试验，于2007年8月至2015年11月在4个国家的94个地点进行，时间长达8年。研究者在新诊断胶质母细胞瘤(nGBM)和复发性胶质母细胞瘤(rGBM)患者中，在护理标准(SOC)中的基础上，对比DCVax-L+SOC治疗与单独使用SOC患者（对照组）的总生存期(OS)。

新诊断的GBM患者(n=232)随机化后的中位总生存期(mOS)为19.3个月(手术后22.4个月)，而对照组随机化后的mOS为16.5个月(HR=0.80, p=0.002)；48个月生存率为15.7% vs. 9.9%， 60个月生存率为13% vs. 5.7%。

新诊断GBM患者OS对比图

复发性GBM (n=64)的mOS为复发后13.2个月vs. 7.8个月(HR = 0.58, p<0.001)；复发后24个月和30个月生存率分别为20.7% vs.9.6%，11.1% vs.5.1%。

复发性GBM患者OS对比图

CAR-T细胞治疗

2022年，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE） 已批准启动 CT041 验证性 II 期临床试验，用于治疗既往至少 2 线全身治疗失败的 Claudin18.2 （CLDN18.2） 阳性晚期胃/胃食管交界癌 （GC/GEJ） 患者。CT041是世界上第一个且唯一一个进入实体瘤治疗验证性II期临床试验的CAR-T细胞候选产品。

CAR-T治疗实体瘤能取得进展，源于CT401Ⅰ期临床亮眼的实验数据。

研究中期分析共纳入37例患者，包括28例胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）、5例胰腺癌（PC）和4例其他消化系统肿瘤。所有入组患者均已发生远处转移，其中50%患者远处转移累及至少3个器官。在28例GC/GEJ患者中，25例（89.3%）既往接受过至少2线治疗或氟尿嘧啶、奥沙利铂和紫杉醇三联治疗，12例（42.9%）既往接受过抗PD-1/PD-L1单抗治疗。

疗效方面，37例患者中36例存在可测量靶病灶,其中30例（83.3%）患者出现了靶病灶不同程度的缩小。总客观缓解率（ORR）和总疾病控制率（DCR）分别为48.6%和73.0%，中位无进展生存期（mPFS）为3.7个月，6个月时的OS率为80.1%。

总体疗效：ORR/DCR分布情况

值得注意的是，18例既往至少2线治疗失败的胃癌/胃食管结合部腺癌患者ORR为61.1%，DCR为83.3%，mPFS为5.6个月，6个月时的持续缓解率为57.1%。历史数据表明，至少2线治疗失败的胃癌患者，化疗药物或抗血管生成多激酶抑制剂的客观缓解率约为4%~8%，抗PD-1单抗的客观缓解率约为11%。

TCR-T细胞治疗

2022年1月25日，FDA批准Tebentafusp用于HLA-A*02:01 阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)成人患者，商品名为Kimmtrak。这是一种新型T细胞受体(TCR)双特异免疫疗法，由可溶性TCR与抗CD3免疫效应器结构域融合而成。

共378例患者按2:1的比例随机分配至tebentafusp（研究组）或研究者选定的治疗选择（对照组）：达卡巴嗪、ipilimumab、pembrolizumab。

该试验是在mUM中进行的最大的Ⅲ期试验，其数据显示 ，与对照治疗相比，tebentafusp治疗导致更长的总生存期。在意向治疗中，tebentafusp组的1年总生存率为73%，对照组为59%；tebentafusp组估计的中位总生存期分别为21.7个月，对照组为16.0个月。

意向治疗人群的总体生存率和无进展生存率

同时，该试验也观察到，在无进展生存方面，tebentafusp 治疗在意向治疗人群中产生了显著的无进展生存获益；在6个月时，估计的无进展生存率为31%，而对照组为19%。tebentafusp 组疾病控制(完全缓解、部分缓解或疾病稳定≥12 周)的患者百分比46%高于对照组27%。

TIL细胞治疗

在2022年9月9-13日在法国巴黎举行2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会。在大会上，TIL疗法首个Ⅲ期实体瘤临床试验数据公布。

在这项代号为M14TIL 的Ⅲ期临床试验中，研究人员将168名不可切除的IIIC-IV期黑色素瘤患者随机分配接受依匹单抗免疫治疗（84名）或TIL细胞免疫治疗（84名），值得一提是，这其中89%的患者都是接受过PD-1治疗失败的难治型患者。

在2022年ESMO大会上首次报告的结果显示：接受TIL细胞治疗（50~200亿个TIL细胞回输）的患者的中位无进展生存期显著延长，为 7.2 个月，而接受 ipilimumab 治疗的患者为 3.1 个月；与 ipilimumab相比，TIL 治疗的客观缓解率（ORR）为48.8% & 21.4%，完全缓解率（CR）为20.2% & 7.1%，均增加了1倍以上。

接受TIL疗法与标准疗法的疗效对比

值得一提的是，完全缓解率20.2%意味着17名患者接受治疗后，靶病灶完全消失！并且，与 ipilimumab 治疗相比，随机接受肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 治疗的患者疾病进展或死亡减少 50%！

总结

在整个2022年里，每个类型的细胞治疗在实体瘤治疗中都取得了不错的进展。CIK/DC-CIK、DC疫苗、TCR-T、TIL等都进入Ⅲ期临床，有的甚至已经上市，或者获得了指南推荐；CAR-T治疗实体瘤也有长足的进展，中国研究团队率先获批进入Ⅱ期临床研究。

除了以上细胞治疗，如CAR-NK、CAR-M等细胞疗法，也开始成为新的研究方向。CAR-NK、CAR-M在理论上具备比CAR-T治疗实体瘤更具前景的潜力，目前正在临床前验证其疗效，相信很快就能在临床研究中与大家见面。

医学研究迅猛发展，仅仅一年的时间，便涌现出众多喜人成绩。相信随着研究的不断攻坚，越来越多适合实体瘤的治疗手段出现，给患者带来新生希望。

参考文献：

1.Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results.Nat Med. 2022 Jun;28(6):1189-1198.

2.Sustained efficacy of adjuvant immunotherapy with cytokine-induced killer cells for hepatocellular carcinoma: an extended 5-year follow-up.Cancer Immunol Immunother.2019

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