伴随生命发生、发展过程，衰老是机体从构成物质、组织结构到生理功能的丧失和退化过程。衰老过程是从受精卵到死亡之间持续发生的，只是到了一定的阶段衰老的特征才比较明显地显现出来。随着年龄的增长，衰老细胞在各种组织中积累，导致过度炎症，从而导致组织稳态的失衡和机体的衰败。
对衰老细胞的积累的一个简单解释是，衰老诱导刺激的年龄依赖性增加，如端粒缩短和DNA损伤，免疫系统紊乱也可能涉及其中。然而，关于免疫系统如何在自然衰老过程中监视细胞衰老，而一些衰老细胞又是如何实现免疫逃逸的，我们知之甚少。
2022年11月2日，日本东京大学研究团队在权威杂志Nature上发表了研究论文。研究人员发现PD-L1在衰老细胞中异质性表达，PD-L1+衰老细胞在体内随着年龄的增长而积累。该研究表明，通过阻断PD-1/PD-L1通路可清除PD-L1+衰老细胞，或将是一种有前景的抗衰老治疗策略。
PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制免疫细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的自稳机制，因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫疾病。
对于PD-1的研究与应用，常见于肿瘤治疗领域。在正常情况下，机体免疫监视功能可识别并清除癌变的细胞，但肿瘤细胞有多种方法逃避免疫系统监视，最终导致肿瘤的发生和发展。PD-1/PD-L1通路的激活，便是其中一种手段。
肿瘤PD-1/PD-L1通路的阻断
肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断这一通路，恢复T细胞的功能，从而恢复机体对肿瘤细胞的免疫杀伤功能。PD-1/PD-L1抑制剂的成功上市，使肿瘤治疗步入免疫治疗的时代。日本东京大学的这项研究发现，衰老细胞同样会表达PD-L1，这是不是预示着免疫治疗也同样有望在抗衰领域发挥重要的贡献呢？在这项研究中，研究团队采用P16-creERT2-td Tomato小鼠模型探究了PD-L1在体内衰老细胞中的表达。数据显示，老年小鼠（24-26月龄）中的PD-L1+ td Tomato+细胞群体显著大于年轻小鼠（2月龄）；体内动力学结果也提示，PD-L1+衰老细胞随着年龄的增长而积累。值得注意的是，与PD-L1-衰老细胞相比，PD-L1+衰老细胞表达更多的炎症相关基因。换句话来说，相比较普通衰老细胞，PD-L1阳性衰老细胞的积累会产生更多有害的结果。
PD-L1阳性衰老细胞会随着年龄的增长而不断在体内积累
为了阐明衰老细胞中PD-L1表达增加的具体机制，研究团队做了进一步的分析。研究结果显示，PD-L1在衰老细胞中的异质积累至少部分是由于E2F1介导的转录和蛋白酶体活性降低引起的。此外，通过体外T细胞杀伤试验的分析，结果表明，衰老细胞的PD-L1表达，是衰老细胞得以免疫逃逸的原因。
PD-L1阳性衰老细胞对活化的CD8+ T细胞具有抗性
既然确定了衰老细胞可异质性表达PD-L1，且成免疫逃逸的“罪魁祸首”，那么，免疫治疗是否也可以用于清除衰老细胞呢？随后，研究团队在小鼠模型中测试了PD-1抗体的抗衰老作用。衰老小鼠会表现出明显的衰老现象，例如年龄依赖性肺泡体积增加、肝脂质增加、握力下降、运动能力下降。当研究者用抗PD-1抗体治疗17.5个月大的衰老小鼠，发现这些表现有了显著的改善，而在3个月大的年轻小鼠中则没有观察到这样的现象。
抗PD-1治疗显著改善了老年小鼠的衰老生理表型
研究表明，PD-L1在衰老细胞中的异质性表达，在衰老细胞累积以及与衰老相关的炎症中起着重要作用，通过免疫治疗抑制PD-L1阳性衰老细胞可达到很好的抗衰效果。这项研究，是免疫治疗在抗衰上迈出了重要的一步，为后续的临床试验做了相应的铺垫。通过阻断PD-1/PD-L1通路，恢复免疫细胞清除衰老细胞的功能，从而起到抗衰的作用。但同样不能回避的是，长期给予抗PD-1常会引起系统性自身免疫性疾病，如何规避这类问题，还需要进一步的研究，以平衡免疫清除、急性炎症的耐受和组织修复。另外，衰老细胞的积累另外一个原因在于免疫细胞的衰老，随着年龄的增长，免疫细胞数量与活性也在下降，清除衰老细胞的速度变慢。2021年，在Nature杂志上，科学家揭示，免疫系统的老化，会导致器官出现衰老和损伤增加，而年轻免疫细胞的移植则会减弱衰老。这代表着免疫细胞的回输，同样对抗衰老起到重要的作用。
近年来的研究发现，无论是免疫检查点阻断疗法，还是年轻免疫细胞的回输，都能对抗衰发挥重要的作用，这代表着延长衰老保持健康的关键治疗靶点在于免疫系统。声明：本文仅做健康科普，不能替代医院的检查和治疗。如有相关疾病，请及时去正规医疗机构就诊，谨遵医嘱。参考资料：
1.Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes.2022
2.An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs.Nature.2021
z6尊龙官方细胞治疗集团，是一家高新技术企业，专注于细胞技术研究与转化，开启多项肿瘤免疫治疗的技术管线和药物管线，自主研发、自主创新，拥有多项知识产权。z6尊龙官方细胞治疗集团致力于普及普惠细胞治疗技术，造福于广大民众，秉承着“让肿瘤可防可治，促进人类共同健康”的使命，守正创新、行善惠众。
