STTT(IF=38)丨中山大学项鹏团队首次发现间充质干细胞缓解急性呼吸窘迫综合征的机制

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间充质干细胞被认为是治疗急性呼吸窘迫综合征最有希望的治疗方式。然而，关于MSC如何发挥作用的机制尚未清楚。2022年9月5日，中山大学项鹏研究团队首次发现，MSC可通过刺激CAP来控制炎症。这为后续MSC治疗急性呼吸窘迫综合征的研究提供全新的思考。

间充质干细胞 (MSC) 已被认为是治疗急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的有希望的替代方法。然而，它们的治疗效果存在显著的异质性，这主要是由于对 MSCs 治疗活性机制的不完全理解。

2022年9月5日，中山大学项鹏及易慧敏共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Mesenchymal stromal cells alleviate acute respiratory distress syndrome through the cholinergic anti-inflammatory pathway”的研究论文。该研究揭示了以前未被认识的MSC介导的CAP激活机制作为MSC缓解ARDS样综合征的手段，为 MSC的临床转化或治疗 ARDS 患者的CAP相关策略提供了见解。

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认识急性呼吸窘迫综合征

急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 是一种潜在可逆的疾病，死亡率高达 30% 至 40%。它在临床上被定义为在损伤或新的/恶化的呼吸道症状后 1 周内发生的呼吸衰竭，并伴有胸部 X 光片上的双侧混浊。随着ARDS的进展，肺泡巨噬细胞抵御病原体并在远端呼吸道引发炎症反应。这种疾病的特征包括不受控制的肺泡炎症以及促炎介质的过度产生（过度炎症状态），这会导致肺损伤和呼吸衰竭。尽管支持性护理和呼吸机管理有所改善，但ARDS仍然与高死亡率和发病率有关。

此外，自2020年以来，COVID-19 大流行正在全球范围内迅速且持续蔓延，导致严重的呼吸道疾病和死亡。患者需要重症监护的最常见原因是需要呼吸支持，其中三分之二的患者符合ARDS的标准。因此，研究ARDS的有效治疗策略成迫切的需要。

MSC是ARDS潜在治疗方式

作为ARDS的潜在治疗方法，间充质干细胞 (MSC) 由于其多效性而具有吸引力。MSC是具有低免疫原性的多能细胞，可释放多种旁分泌因子，包括抗炎细胞因子、抗凋亡因子和抗菌肽。几项临床前研究表明，间充质干细胞可有效减轻急性肺损伤的严重程度。

一项单臂临床研究表明，单次推注MSC对22名持续性ARDS患者是安全的，并显著减轻了肺损伤；在这些患者中，脉搏氧饱和度% (SpO2) 在治疗后的前 12 小时内显著增加，并且支气管肺泡灌洗液 (BALF) 中 TNF-α 和 IL-6 的水平在输注后持续改善。同样，在1期临床试验中，中度或重度ARDS患者对MSC治疗的耐受性良好，肺损伤评分改善，IL-6和IL-8水平降低。然而，在一项随机2a期临床试验中，MSC未能改善临床症状。这些结果表明迫切需要阐明 MSC在ARDS患者中发挥治疗效果的机制的作用。

中大项鹏教授团队首次发现

MSC可通过刺激CAP来控制炎症

人体气道的自主神经支配有助于气道功能的许多方面。与交感或肾上腺素能神经系统的稀疏分布相比，副交感神经是控制气道平滑肌张力和气道分泌物的主要神经成分。此外，副交感神经系统可以释放神经递质乙酰胆碱 (ACh) 以控制称为胆碱能抗炎途径 (CAP) 的神经免疫调节途径，该途径可以抑制局部细胞因子的过度产生并防止破坏作用。

目前研究发现，MSC在输注后首先驻留在肺中，然后迁移到肺实质和气道。且该途径的激活可能有助于抑制组织中局部细胞因子的释放，而不会引起全身免疫抑制，并缓解严重的败血症。因此，中山大学项鹏团队提出了合理的假设，MSC在肺损伤中的治疗作用可能通过CAP发生。

研究人员使用脂多糖（LPS和细菌性肺部炎症模型，该研究发现MSC输注后 6 小时，炎症细胞浸润和伊文思蓝（Evans blue）渗漏减少，肺组织中胆碱乙酰转移酶（ChAT）和囊泡乙酰胆碱转运蛋白（VAChT）的表达水平显著增加6小时后MSC输液。当迷走神经被阻断或使用α7烟碱型乙酰胆碱（ACh）受体（α7nAChR）敲除小鼠时，MSCs的治疗效果显著降低，提示CAP可能在MSCs治疗ARDS的作用中发挥重要作用。

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MSCs 合成前列腺素 E2 (PGE2) 触发 CAP 相关效应

该研究结果进一步表明，MSC衍生的前列腺素 E2 (PGE2) 可能促进ACh的合成和释放。此外，基于nAChR和α7nAChR激动剂的功效，该研究发现在临床研究 (ChiCTR2100047403) 中，烟碱型胆碱能受体兴奋剂洛贝林可减轻ARDS患者的肺部炎症和呼吸道症状。

展望

大多数研究将MSC的治疗作用归因于其分泌可溶性因子，包括对免疫细胞发挥调节作用的TGF-β、IDO、TSG-6，以及它们的修复作用或抗菌作用。然而，这些研究尚未完全解释MSC如何有效地减少过度炎症并保护肺免受炎性细胞因子诱导的损伤。

这项研究首次揭示了间充质干细胞通过刺激CAP来控制炎症。MSC治疗可以抑制ARDS中的过度炎症反应，这种作用通过CAP和nAChR依赖性抑制促炎细胞因子的产生而发生。ChAT表达的调节与MSC产生 PGE2相关。靶向神经免疫相互作用可能是急性肺损伤的潜在治疗靶点。

该研究结果为阐明MSC对ARDS发挥治疗作用的机制提供了新的见解，并有可能成为急性肺损伤和其他炎症性肺病的创新治疗策略。

参考文献：

1.Mesenchymal stromal cells alleviate acute respiratory distress syndrome through the cholinergic anti-inflammatory pathway.Signal Transduction and Targeted Therapy .2022

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